Ototossicità: cause, sintomi e trattamenti in caso di perdita dell’udito indotta da farmaci

Cosa si intende per ototossicità?
Il termine ototossicità indica la capacità di alcuni farmaci di causare danni alle strutture dell’orecchio interno, in particolare alla coclea (organo uditivo) e all’apparato vestibolare (organo dell’equilibrio), tra cui perdita dell’udito e instabilità posturale. Questa condizione è quindi una reazione avversa a determinati farmaci, potenzialmente in grado di avere un impatto profondo sulla qualità della vita del paziente.
In questo articolo, esploreremo incidenza, sintomi, cause e trattamenti di contrasto dell’ototossicità, discuteremo inoltre quali effetti ha sulle cellule ciliate e sulle alte frequenze dell’udito, spiegandone infine la natura reversibile o irreversibile.

Quanto è diffusa l’ototossicità?

L’ototossicità è un effetto collaterale piuttosto comune di alcuni eccipienti, presenti soprattutto in determinati farmaci utilizzati nel trattamento di gravi infezioni batteriche e di alcune forme tumorali. Nonostante il tasso di incidenza sembri cambiare sostanzialmente in base alla tipologia di farmaco in questione, si stima che il 20% dei pazienti esposti a farmaci ototossici manifesti un grado di perdita uditiva o di disturbi posturali.

I sintomi possono essere di gravità variabile, da lieve a severa, e possono includere: 

1. Ipoacusia neurosensoriale: perdita graduale o improvvisa dell’udito, si manifesta inizialmente mediante la difficoltà a percepire i suoni ad alta frequenza.
2. Acufene: percezione di suoni quali fischi e ronzii in assenza di fonti esterne.
3. Vertigini: sensazione di capogiro accompagnata da perdita di equilibrio.

Quali sono i farmaci ototossici?

I farmaci in grado di causare danni tossici all’apparato uditivo e/o vestibolare includono:

• Antibiotici aminoglicosidici: antibiotici comunemente adottati contro le infezioni batteriche gravi, come gentamicina e tobramicina (appartenenti alla classe degli aminoglicosidi), contraddistinti da un elevato potenziale di ototossicità o di ototossicità indotta da aminoglicosidi.³
• Farmaci chemioterapici a base di cisplatino: impiegati nel trattamento di diverse forme tumorali, questi farmaci antineoplastici a base di platino possono causare danni tossici da cisplatino a livello dell’orecchio interno, con conseguente ipoacusia.¹
• Diuretici dell'ansa: sottocategoria di farmaci diuretici a base di furosemide, essenziali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o renale, potenzialmente in grado di avere un effetto ototossico se assunti in dose elevate.

Perché i cosiddetti diuretici dell'ansa causano ototossicità?

I diuretici dell’ansa sono una categoria di medicinali comunemente utilizzata nel trattamento di patologie quali edema (ritenzione idrica), ipertensione (elevata pressione sanguigna), insufficienza cardiaca e malattie epatiche. Se usati in modo corretto, si confermano particolarmente efficaci e talvolta indispensabili, ma possono altresì causare danni tossici a livello auricolare in alcuni individui.

I meccanismi alla base dell’effetto tossico sono ancora oggetto di dibattito, tuttavia esistono determinati fattori potenzialmente in grado di potenziarne gli effetti avversi. Qui di seguito, illustriamo alcuni dei meccanismi attraverso cui si esplica l'ototossicità:

1. Alterazioni dell'equilibrio ionico: potenzialmente in grado di danneggiare le cellule ciliate.
2. Riduzione di afflusso di sangue alla coclea: i diuretici dell’ansa possono indurre fenomeni di vasodilatazione (aumento del calibro dei vasi sanguigni) e pertanto causare un ridotto apporto di sangue verso la coclea, l’organo dell’orecchio interno deputato alla percezione dei suoni. Un minore apporto di sangue può causare ischemia (mancanza di ossigeno) e danneggiare le cellule ciliate, indispensabili per una corretta funzionalità uditiva.
3. Alterazione dei sistemi antiossidanti con conseguente aumento dei radicali liberi: come dimostrato dalla ricerca, i diuretici dell’ansa aumentano la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), note anche come radicali liberi. I radicali liberi possono causare stress ossidativo, dannoso per le cellule e i tessuti dell'orecchio interno, esacerbando l'ototossicità.
4. Predisposizione genetica: alcuni soggetti possono avere una predisposizione genetica facilitante il danno ototossico da diuretici dell’ansa. I fattori genetici sono potenzialmente in grado di influire sul metabolismo di determinati farmaci, alterandone la risposta e rendendo quindi alcuni soggetti più vulnerabili a reazioni avverse come l’ototossicità.⁵

Danni a cellule ciliate e sulle alte frequenze:

Le cellule ciliate si trovano nell’orecchio interno e hanno il compito di trasformare le vibrazioni acustiche in segnali elettrici da trasmettere al cervello. Queste cellule sono particolarmente suscettibili ai danni e agli effetti ototossici di determinati medicinali.

Come illustrato precedentemente, si tratta di farmaci in grado di indurre lo stress ossidativo nella coclea, danneggiando le cellule ciliate e causando quindi disturbi uditivi. Uno dei primi sintomi di ototossicità è l'ipoacusia alle alte frequenze, poiché le cellule ciliate responsabili della captazione dei suoni ad alte frequenze, essendo situate alla base della coclea, sono maggiormente vulnerabili.

Come si contrastano e controllano i fenomeni di ototossicità?

È possibile mantenere sotto controllo l’ototossicità adottando diverse misure, tra cui:

1. Interruzione del medicinale o regolazione della posologia: in determinati casi, è possibile interrompere l’assunzione del farmaco ototossico oppure modificarne il dosaggio, in modo da prevenire ulteriori danni.
2. Misure di sostegno: quando è impossibile interrompere la terapia, i soggetti colpiti da ipoacusia possono ricorrere ad apparecchi acustici o impianti cocleari.
3. Riabilitazione vestibolare: in caso di disturbi posturali dovuti a danni a livello vestibolare, è possibile seguire una terapia finalizzata alla cura dei disturbi dell'equilibrio e alla riduzione delle vertigini.
4. Esami audiometrici: regolari esami dell’udito possono aiutare a identificare e monitorare un eventuale avanzamento dei fenomeni di ototossicità.⁴

Test delle emissioni otoacustiche

Al fine di diagnosticare l’ototossicità si ricorre a diverse tipologie di esami audiologici, come audiometria o test delle emissioni otoacustiche (OAE).
Questo esame misura i suoni emessi dalla coclea in risposta a stimoli sonori di diversa intensità. Alterazioni o assenza di tali emissioni indicano un danno a carico dell’orecchio interno.

L’ototossicità è reversibile?

In molti casi, l’ototossicità causa danni irreversibili nei confronti dell’orecchio interno e delle cellule ciliate. Una volta distrutte o danneggiate, infatti, le cellule ciliate non sono in grado di rigenerarsi, con conseguente perdita permanente dell’udito. La gravità e la natura reversibile o meno del danno uditivo dipende da diversi fattori, come farmaco assunto, dosaggio, durata del trattamento e livello individuale di suscettibilità.
Tuttavia, secondo alcuni studi clinici, la D-metionina è potenzialmente in grado di prevenire la perdita dell'udito indotta dal rumore e dai farmaci. Si tratta di un amminoacido essenziale, la cui capacità di ridurre la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), ovvero i principali induttori dell'ipoacusia in quanto contribuiscono al danno cellulare e al deterioramento dell'udito, può tornare utile nella prevenzione della perdita dell’udito conseguente a fenomeni di ototossicità.²

Pertanto le proprietà antiossidanti della D-metionina possono concorrere alla protezione dell’orecchio interno dai danni tossici causati dall’assunzione dei suddetti farmaci. Riducendo i livelli di radicali liberi (ROS), la D-metionina può contribuire a preservare l'integrità delle cellule sensoriali e a prevenire la perdita dell'udito indotta dai farmaci.

Desideriamo tuttavia sottolineare che, nonostante gli studi clinici sul potenziale effetto benefico della D-metionina nella prevenzione della perdita di udito siano promettenti, sarà ancora necessario procedere a ulteriori trial clinici per determinarne l’efficacia in modo definitivo. Inoltre la risposta individuale alla D-metionina può variare e non deve essere impiegata in sostituzione dei protocolli prestabiliti per il monitoraggio e la gestione dell'ototossicità menzionati in precedenza.²

Quali sono i fattori di rischio dell’ototossicità?

Alcuni fattori possono aumentare la suscettibilità di un individuo agli effetti ototossici dei farmaci. Questi includono:

• Ipoacusia preesistente: i pazienti già affetti da una forma di perdita uditiva sono esposti a un rischio maggiore di danni tossici in seguito all’assunzione di determinati farmaci. 
• Predisposizione genetica: alcuni soggetti possono avere una predisposizione genetica facilitante il danno ototossico.
• Esposizione cumulativa:  l’assunzione prolungata o ripetuta di farmaci ototossici aumenta il rischio di sviluppare una perdita dell’udito.
• Età: i pazienti anziani potrebbero essere maggiormente vulnerabili ai danni causati dai medicinali ototossici, in quanto l’orecchio interno subisce già dei cambiamenti fisiologici con il naturale invecchiamento.

Conclusione

I fenomeni di ototossicità sono fonte di preoccupazione per i pazienti sottoposti a importanti trattamenti con farmaci salvavita potenzialmente dannosi per l’udito. Determinati principi farmacologici possono infatti causare danni irreversibili alle cellule ciliate e all’orecchio interno, dando luogo a perdita dell’udito e disturbi dell’equilibrio. Per quanto la prevenzione sia fondamentale, l'identificazione e la gestione tempestiva dei casi di ototossicità possono contribuire a ridurre al minimo l'impatto sulla qualità della vita del paziente. Per sviluppare ulteriori strategie da attuare volte a contrastare questi fenomeni sarà necessario proseguire la ricerca scientifica in tal senso e migliorare le opzioni terapeutiche per i pazienti già colpiti da danni uditivi indotti da farmaci.

Quando si hanno problemi di udito o si è a rischio di ipoacusia, è fondamentale rivolgersi a un audiologo o a un medico per ricevere una valutazione corretta e indicazioni terapeutiche personalizzate. Le misure di prevenzione o un intervento tempestivo possono aiutare a preservare la salute dell'udito e la qualità della vita.

Elenco delle fonti:

_{1. Albera R, Piumetto E, Cavallero F, et al. (1991). Ototoxicity of high doses of cisplatin. J Laryngol Otol., 105(6):468-472.}

_{2. Campbell KC, Meech RP, Klemens JJ, et al. (2007). Prevention of noise- and drug-induced hearing loss with D-methionine. Hearing Research, 226(1-2):92-103.}

_{3. Forge A, Schacht J. (2005). Aminoglycoside antibiotics. Audiol Neurootol., 5(1):3-22.}

_{4. Rybak LP, Whitworth CA. (2005). Ototoxicity: therapeutic opportunities. Drug Discov Today, 10(19):1313-1321.}

_{5. Rizzi MD, Hirose K. (2007). Aminoglycoside ototoxicity. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg., Oct;15(5):352-7. doi: 10.1097/MOO.0b013e3282ef3c6d. PMID: 17823502.}

_{Le informazioni contenute in questo articolo sono solo a scopo didattico e informativo: non possono e non devono mai sostituire una consulenza medica professionale. Per qualsiasi domanda relativa alla tua salute, dovresti sempre consultare un medico o un operatore sanitario.}